武汉靠谱无菌室装修

无菌药品制作车间 装修净化
中间产品无菌检查阳性结果及溯源分析举例
2012年度共收检乙型脑炎减毒活疫苗中间产品无菌检查1731批次，其中阳性结果35 批次，占2.02% 。经分离纯化培养和菌型鉴别分析，主要存在里拉/藤黄微球菌、蜡样芽胞及奇异变形菌等，举例溯源分析如下:
①里拉 /藤黄微球菌检出3例。里拉/藤黄微球菌为洁净区环境及人员监测主要菌群，而在水系统样品中并未检出，故推断为操作过程中经环境带入；
②蜡样芽胞检出3例。蜡样芽胞在水系统中全年仅检出1次，而在环境监测中检出83次(占11.05%)。蜡样芽胞的生长温度范围为20～45℃，10℃以下生长缓慢或不生长，50℃时不生长，在100℃下加热20min即被破坏。而所有的工艺用水均经过高压灭菌(121℃，30min)处理。因此推断，蜡样芽胞应仍为操作过程中经环境带入；
③奇异变形检出4例，由于截止目前洁净区环境及人员和水系统微生物数据库中均未曾检出此类菌，故排查分析只可能是工艺操作本身引入。据查阅资料，奇异变形一般广泛存在于水、土壤的**物以及人和动物的肠道。故根据工艺操作特点进行推测，很可能来自无特定病原体(Specific pathogen free，SPF)级实验地鼠取肾操作工艺。故对此批工艺剩留的末次肾块洗涤液取样进行无菌检查检测，证实为SPF地鼠取肾操作不慎带入。
讨论
从菌型分析结果统计可知，该洁净区环境和人员主要存在革兰阳性球菌如里拉/藤黄微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌等，共占78.56% 以上，其次为蜡样芽胞和少量的库克菌及霉菌等。另外，对于霉菌从检测时间和空间上看，主要集中出现在春、夏季节，洁净区较潮湿的精洗场和细胞水浴加温洁净室。因此宜在春、夏季节加强工艺湿度较大洁净室霉菌的消杀处理。
封闭的注射用水(80℃保温循环)和纯化水(20℃保温循环)管道环境条件较差，检出的微生物种类和数量均较少，经鉴别分析主要存在少动鞘氨醇单胞菌、皮氏罗尔斯顿菌等革兰阴性菌以及芽胞等。
溯源分析举例表明，根据初步建立的微生物数据库以及中间产品无菌检查阳性菌型分析结果可以比较明确地确定产品污染的来源，2012 年乙型脑炎减毒活疫苗中间产品无菌试验阳性结果，主要为操作过程中经环境偶然带入以及地鼠取肾操作不慎带入。
虽然该中间产品并不是无菌工艺操作(半成品配制时需经0.22μm薄膜过滤)，但尽量控制本底污染对于实施GMP控制具有积极的意义。奇异变形全年检出4例，且无菌检查时均能在观察结果前2～3d就发现样品染菌(无菌检查孵放要求是培养14d)，相关批次单一收获物均报废处理。从无菌风险和生产成本来看，该产品工艺中取肾操作是需关注的重点，可通过加强员工现场操作培训和考核以及进一步优化该步工艺操作等实现。
另外，2012年中间产品无菌检查阳性结果还检出放射根菌、苛养颗粒链菌、斯氏普罗威登斯菌等少数微生物种类，全年各仅检出一例，且暂未在建立的洁净区微生物数据库中出现，目前还无法确切地追溯其来源。
由于全面开展菌型分析工作仅一年多时间，且乙型脑炎减毒活疫苗工艺较为复杂，涉及到SPF 地鼠操作，今后将根据工艺特点建立SPF地鼠如肠道、皮毛等部位的微生物基础数据库，以完善来源追溯途径，进一步指导提高GMP操作水平。

现行国家标准《建筑设计防火规范》GB 50016-2014*8．5．4条提出了“地下或半地下建筑(室)、地上建筑内的无窗房间，当总建筑面积大于200m2或一个房间建筑面积大于50m2，且经常有人停留或较多时，应设置排烟设施”的规定。由于医药洁净室的特点和药品质量监管要求，如在医药工业洁净厂房设计中执行此条规定，可能会增大药品生产环境的风险，进而影响药品生产质量安全，理由如下：
1)医药洁净厂房多数为丙类厂房，且洁净区多数在建筑物内区，没有直接的对外开启窗户，这是为了洁净区免受污染，保证药品生产质量。同时根据医药生产工艺操作需要，医药洁净室的隔墙或门上都设有固定的观察窗。
2)医药洁净厂房内，人员密度低且操作人员熟悉疏散路线，设备及管道材质基本为不锈钢，原料为液体或药粉(多数情况药粉在密闭的不锈钢容器中，不暴露在空气中)，墙和吊顶均为不燃材料并有一定的耐火极限要求，因此发生火灾的可能性比一般丙类厂房低。
3)排烟与补风系统的风口通过风管直通大气，即使非火灾时常用的防排烟阀门处于关闭状态，其漏风率也较高，这样势必破坏洁净区的密闭性，导致洁净区被污染的可能性增加。因此排烟与补风系统会给洁净区带来诸多漏点，*破坏洁净房间的洁净度和正压维持量，从而给药品生产质量安全带来较大的风险。
综上所述，为了提供可控的药品生产环境，降低药品生产质量风险，在建筑防排烟设计时，医药洁净室不按地上无窗房间的定义来执行现行国家标准《建筑设计防火规范》GB 50016-2014*8．5．4条的规定。
医药洁净厂房中不列入洁净级别的外走道，如有可开启外窗，可作为自然排烟出口或自然补风进风口，但可开启外窗的面积、窗户形式、位置以及对外窗开启装置的要求应符合现行国家标准《建筑设计防火规范》GB 50016和《建筑防烟排烟系统技术标准》GB 51251中有关自然通风的规定。
1.2.19 医药洁净厂房中的空调、通风、冷冻等机电用房，一般无人员停留，且其门为防火门，故可不设置排烟设施。
1.2.20 为了对医药洁净室进行噪声控制，需对医药洁净室通风和空气调节系统进行噪声控制计算和降噪设计。在设置消声器时，应采用不易产尘的消声器，如微穿孔板消声器等。
为减小通风及空气调节系统噪声，设计中需注意：
(1)选用高效率、低噪声设备；
(2)风管内风速宜按下列规定选用：总风管为6m／s～10m／s，无送风、回风口的支风管为4m／s～6m／s，有送风、回风口的支风管为2m／s～5m／s；
(3)通风及空调设备应带有减振、隔振装置，必要时需设隔振器和减振基础，设备与风管和配管的连接应设有柔性接管；
(4)风道及阀门等通风构件要有足够的强度，以避免或减低所引起的气流噪声和振动；
(5)风机和设备进出风口处的风管不宜急剧转弯、变径，必要时弯头等处应设导流叶片；
(6)尽可能降低系统总阻力。
1.2.21 为保证医药洁净室的空气洁净度级别，不同空气洁净度级别洁净室之间、洁净室与一般区、洁净室与室外均应保持一定的压差，本标准*3．2．5条规定了小压差值。
由于房间的压差取决于房间的送风与回风、排风量之差，要使房间的压差保持稳定，首先要使送入和排出房间的风量保持恒定，具体做法较多，如在总风管上设微差压传感器，当风量发生变化时，即可通过变频器改变风机转速，使总风量保持不变；又如在进出房间的风管上设定风量阀(CAV阀)，使进出房间的风量恒定不变，也可采用在洁净室内设差压传感器，当房间差压值偏离时，自动调节设在排风管上的变风量阀(VAV阀)，以使室内压力保持稳定；再如可引入分区控制的概念，在保证系统核心区域稳定的情况下尽量节省投资。先在总管上采用风量平衡系统进行宏观控制，再将系统进一步细分为核心区、非核心区、走廊等子环路，各区域风管相对独立，分别设置远程测控阀。当空气调节系统运行时，各子环路首先自动进行区域风量平衡，减少本区域风量波动对其他区域及整个大系统的影响。提高了系统的稳定性和可控性，也便于各区域的系统风量调试和维护。
同时，应在工程中避免影响或改变房间压差的做法：如在同一净化空气调节系统中，对个别房间进行排风、回风的切换或间歇性使用医药洁净室排风系统(如隧道烘箱、干热灭菌柜等工艺设备的排风)，而不采用任何措施进间压力保护等，这些做法都会破坏房间的空气平衡而使房间压力发生变化。因此上述情况均应采取防止洁净室压差变化的措施。

医药无菌车间净化装修标准 净化空气调节系统
1.2.1 医药洁净室空气净化处理应根据空气洁净度级别要求合理选用空气过滤器。
1.2.2 空气过滤器的选用和布置方式应符合下列规定：
1 中效空气过滤器宜集中设置在净化空气处理机组的正压段。
2 高效空气过滤器宜设置在净化空气调节系统的末端。服务于无菌药品生产的净化空气调节系统空气过滤器应设置在系统的末端。
3 在回风和排风系统中，高效空气过滤器及作为预过滤的中效过滤器应设置在系统的负压段。
4 空气过滤器应按小于或等于额定风量选用。
5 设置在同一医药洁净室内的高效过滤器运行时的阻力和效率宜相近。
6 高效过滤器的安装位置与方式应密封、可靠，易于检漏和更换。
1.2.3 净化空气调节系统的设置应符合下列规定：
1 净化空气调节系统与一般空气调节系统应分开设置；
2 无菌与非无菌生产区的净化空气调节系统应分开设置；
3 含有可燃、易爆或有害物质的生产区应独立设置；
4 运行班次或使用时间不同时宜分开设置；
5 对温度、湿度参数控制要求差别大时宜分开设置。
1.2.4 净化空气调节系统在下列生产场所中的空气不应循环使用：
1 生产中使用**溶媒，且因气体积聚可构成爆炸或火灾危险的工序；
2 三类(含三类)危害程度以上病原体操作区；
3 生产区。
1.2.5 净化空气调节系统设计应合理利用回风。但下列生产场所的空气不应循环使用：
1 生产过程中散发粉尘的工序，当空气经处理仍不能避免交叉污染时；
2 生产过程中产生有害物质、异味、大量热湿或挥发性气体的工序。
1.2.6 生产过程中散发粉尘较集中的设备或区域应设置除尘设施。采用单机除尘时，除尘器应设置在靠近发尘点的机房内；机房门向医药洁净室方向开启的，机房内环境要求应与医药洁净室相同。间歇使用的除尘系统，应有防止医药洁净室压差变化的措施。
1.2.7 净化含有爆炸危险性粉尘的除尘系统，应采用有泄爆和防静电装置的防爆除尘器。防爆除尘器应设置在排尘系统的负压段，并应设置在独立的机房内或室外。
1.2.8 医药洁净室的排风系统应符合下列规定：
1 对于甲类、乙类生产区的排风系统，应采取防火、防爆措施；
2 当废气中有害物浓度**过国家或地方排放标准时，废气排入大气前应采取处理措施；
3 特殊性质药品生产区的排风系统应符合本标准*9．6．2条的规定。
1.2.9 医药洁净室的排风系统尚应符合下列规定：
1 应采取防止室外气体倒灌的措施；
2 对含有水蒸气和凝结性物质的排风系统，应设置坡度及排放口。
1.2.10 净化空气调节系统应为医药洁净室的消毒灭菌提供必要的手段和设施。当医药洁净室的消毒灭菌方式需利用净化空气调节系统作为通风设施时，应配置相应的消毒排风设施。
1.2.11 不同净化空气调节系统的排风系统、散发粉尘或有害气体区域的排风系统宜单独设置。
1.2.12 下列情况的排风系统应单独设置：
1 排放介质毒性为《职业性接触毒物危害程度分级》中规定的中度危害以上的区域；
2 排放介质混合后会加剧腐蚀、增加毒性、产生燃烧和爆炸危险性或发生交叉污染的区域；
3 排放可燃、易爆介质的甲类、乙类生产区域。
1.2.13 人员净化用室应送入与医药洁净室净化空气调节系统相同的洁净空气。人员净化用室应符合下列规定：
1 人员净化用室之间应保持合理的压差梯度。除有特殊要求外，应确保气流从洁净区经人员净化用室流向非洁净区的空气流向。
2 人员净化用室后段静态级别应与其相应洁净区的级别相同。前段应有适当的洁净级别，换鞋和更换外衣可以设在清洁区。
3 人员净化用室应有足够的换气量。
4 特殊性质药品生产区，为阻断生产区空气外泄，人员净化用室中应按需要设置正压或负压气锁。

医药工业洁净厂房空气净化标准
1.1 一般规定
1.1.1 药品生产环境空气洁净度级别的确定应符合本标准*3．2．1条和*3．2．2条的规定，医药洁净室内有多种工序时，应根据生产工艺要求，采用相应的空气洁净度级别。
1.1.2 医药洁净室的气流流型应根据空气洁净度级别确定，并应符合本标准*9．3节的规定。
1.1.3 医药洁净室内温度、湿度、压差、噪声等环境参数的控制，应符合本标准*3．2节的规定。
1.1.4 医药洁净室内的新鲜空气量，应取下列两项中值：
1 补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量之和；
2 保证供给室内每人新鲜空气量不小于40m3／h。
1.1.5 医药洁净室与周围的空间应按生产工艺要求维持相应的正压差或负压差。
1.1.6 医药洁净室内不应采用散热器供暖。
1.1.7 医药洁净室内的空气监测和净化空气调节系统维护要求可按本标准附录B的规定。
1.1.8 医药洁净室内净化空气调节系统的确认可按本标准附录C的规定。
条文说明
1.1.1 我国药品GMP(2010年修订)对药品生产主要工序环境的空气洁净度级别提出了明确的要求，是医药工业洁净厂房设计的主要依据。由于药品生产工艺复杂，同一产品各生产工序的空气洁净度级别要求有时不相同，因此根据生产工艺要求，在洁净区域内对不同工序的生产环境应分别采用相应的空气洁净度级别。
1.1.4 医药洁净室的新鲜空气量应根据以下两部分风量之和，与室内人员所需的少新鲜空气量相比较，取两项中的值。
1 室内的排风量，包括工艺设备排风、部分空间热湿、异味、危险气体等的排风；
2 保证室内压力所需压差风量(如对邻室为相对负压时，此风量为负值)，压差风量宜采用缝隙法或换气次数法确定。
此外，医药洁净室内必须保证每人新鲜空气量不小于40m3／h。
系统的新风比不应简单地按照系统内所需人员的新风总量与总送风量之比，而应核算该系统内人员密度较高房间所需新风量，并调整送风量或新风比后综合确定。
1.1.5 为了保证医药洁净室在正常工作或空气平衡受到短暂破坏时，气流都能从空气洁净度级别高的区域流向空气洁净度级别低的区域，医药洁净室之间应按生产工艺要求设置必要的压差。即使洁净度级别相同，必要时在不同功能区域或操作间之间也应保持适当的压差梯度。
1.1.6 医药洁净室内不应使用散热器供暖，是因为散热器及周围不易做清洁，易积灰，易对药品生产造成污染。
1.1.8 本标准附录C中关于医药洁净室的综合性能确认，应包括表C．0．1项目的检测和评价。
(1)表中所列的检测项目不是每次都要测全。
(2)表中规定的“检测”项目，是指不论何种检测都必须有此项检测结果，规定“必要时检测”的项目，是指有设计要求或业主要求，或者因评定、仲裁需要时检测的项目。
(3)检测时按表C．0．1排定的顺序和内容进行。“风量”是所测项目的前提，风量不符合设计要求，其他项目达到要求也无意义。“风速”应在静压调整好后测定。至于“流线平行性”和“恢复时间”，检测时要放烟，对空气洁净度、浮游菌和沉降菌、表面微生物、照度、温度和湿度等检测会有影响，应放在后测。